Tras la creación de la sangre sintética, los vampiros pasan de ser monstruos legendarios a ciudadanos corrientes. Sookie Stackhouse es una telépata y camarera del Merlotte’s que vive en el pequeño pueblo de Bon Temps, Louisiana. El dueño del bar, Sam Merlotte, es un cambiante, aunque nadie lo sabe. Una noche, Sookie conoce a Bill Compton, un apuesto vampiro de 174 años que regresa a Bon Temps tras la muerte de su último familiar. Como no pude escuchar sus pensamientos, Sookie disfruta mucho de su compañía y a la larga se enamoran.
1ª Temporada
El principal misterio de la primera temporada son los misteriosos asesinatos de mujeres conectadas con el hermano de Sookie, Jason. Maudette Pickens y Dawn Green son estranguladas poco después de haber estado solas con Jason. Aunque el detective Bellefleur no tiene dudas de que Jason es el asesino, el sheriff del pueblo no sospecha de él. La próxima víctima es la abuela de Sookie y Jason. Al final de la temporada se revela la identidad del asesino, que resulta ser el prometido de Arlene Fowler, Rene Lenier, un hombre que se había creado una falsa identidad para matar a las mujeres que se ‘acostaban con vampiros’.
La primera temporada también se centra sobre la relación de Sookie con Bill y la de Sam con Tara. Bill se ve obligado a convertir a una joven llamada Jessica para limpiar un crimen (asesinó a un vampiro) que había cometido para salvar a Sookie. El último episodio de la temporada, Jessica queda bajo el cuidado de Bill. Después de las muertes de Maudette y Dawn, Jason se hace adicto a la sangre de vampiro y tiene una breve relación con otra adicta, Amy Burley, pero termina cuando Drew la asesina. La temporada termina con el descubrimiento de un cuerpo en e auto del detective Bellefleur.
2ª Temporada
La segunda temporada se centra en dos historias principalmente; la primera trata sobre la desaparición de un vampiro de 2000 años, el sheriff del área 9, Godric. Esto hace que Eric busque la ayuda de Sookie y Bill. Sus caminos se cruzan con el de Jason, ya que éste descubre el sentido de su vida al unirse a la Comunidad del Sol, una iglesia dedicada a luchar contra los vampiros.
La segunda historia gira alrededor de una ménade llamada Maryann, que visitar Bon Temps luego de que Tara llamara su atención al final de la primera temporada. Maryann es una figura del pasado de Sam y conoce su verdadera identidad como cambiaformas. Su influencia sobre el pueblo y sus residentes resulta en un caos que cada vez es más destructivo. Al final de la temporada, Bill le propone casamiento a Sookie, pero luego lo secuestran asaltantes desconocidos cuando Sookie se retira al baño para considerar su propuesta.
La temporada es una adaptación bastante libre de la segunda novela de la serie ‘The southern vampires mysteries’. Además, el personaje de Sophie-Anne Leclerq, en las novelas es introducido como un personaje secundario importante.
3ª Temporada
El 30 de julio de 2009, HBO confirmó que True Blood tendría una tercera temporada, que se comenzaría a filmar el 3 de diciembre de 2009. El estreno fue el 13 de junio de 2010 y se hizo simultáneamente en HBO y HBO Canadá.
La tercera temporada sigue la trama de la tercera novela, ‘Club dead’, muy libremente, eintroduce a los hombreslobo a la mitología del programa. También presenta a Russell Edgington, el rey de los vampiros de Mississippi, y a su investigador privado, Franklin Mott. Además, aparecen algunos personajes de la cuarta novela: Crystal Norris, como el interés amoroso de Jason, su familia de hombres-panteras de Hotshot y la hada madrina de Sookie, Claudine. También se revela la herencia de Sookie como hada, un elemento importantísimo de la octava novela, ‘From dead to worse’.
